厉害了!国内首款ADC药物T-DM1即将获批

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国内乳腺癌患者千呼万唤的T-DM1 2020年1月16日,罗氏注射用恩美曲妥珠单抗(T-DM1)的上市申请(受理号:JXSS1900012/13)在国家药品监督管理局( NMPA )官网的审核状态变为「在审批」,有望成为国内首款上市的ADC药物。 相比恩美曲妥珠单抗(ado-trastuz

  国内乳腺癌患者千呼万唤的T-DM1

  2020年1月16日,罗氏注射用恩美曲妥珠单抗(T-DM1)的上市申请(受理号:JXSS1900012/13)在国家药品监督管理局( NMPA )官网的审核状态变为「在审批」,有望成为国内首款上市的ADC药物。

  相比恩美曲妥珠单抗(ado-trastuzumab emtansine),T-DM1这个名字更为人们所熟悉。

  T-DM1是由抗HER2靶向药物曲妥珠单抗与微管抑制剂美坦新(DM1)通过硫醚连接子连接而成的抗体偶联物(即ADC药物),具有“团灭”HER2阳性肿瘤细胞的特点。该药由罗氏和ImmunoGen共同研发,于2013年被FDA批准用于治疗已经接受过曲妥珠单抗和紫杉醇化疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者,并在2019年再下一城,被FDA批准用于接受紫杉类和曲妥珠单抗新辅助治疗后有残留的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。

  ▍T-DM1重要临床研究回顾

  1. 转移性乳腺癌:EMILIA研究

  一项随机、多中心、开放标签试验(EMILIA)(NCT00829166),评估991例HER2阳性、无法切除的局部晚期或转移性乳腺癌患者,既往使用过紫杉类和曲妥珠单抗治疗,仅接受过辅助治疗的患者入组需要满足在完成辅助治疗期间或六个月内复发。

  乳腺肿瘤样本检测结果为HER2过表达,其定义为3+IHC或中心实验室检测的FISH扩增率≥2.0。

  患者被随机分配(1:1)接受拉帕替尼加卡培他滨或T-DM1。

  EMILIA研究主要疗效总结

  EMILIA研究结果: T-DM1组相比对照组中位无进展生存期(PFS):9.6个月 VS 6.4个月; 中位总生存期(OS):30.9个月 VS 25.1个月,P值均有统计学意义。

  结论:T-DM1组mPFS和mOS均优于拉帕替尼联合卡培他滨组,研究者认为T-DM1应该作为曲妥珠单抗联合紫杉类耐药后的首选治疗。

  2. 早期乳腺癌:KATHERINE研究

  KATHERINE(NCT01772472)是一项随机、多中心、开放的III期研究,用于评估T-DM1与曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性原发性乳腺癌患者的疗效和安全性。共入组1486例HER2阳性早期乳腺癌患者,在入组前接受过曲妥珠单抗和紫杉类化疗等术前辅助治疗,但在乳腺/腋窝淋巴结中仍发现病理性残留病灶。

  试验的主要终点是无侵袭性疾病生存期(iDFS),也就是从接受辅助治疗开始到浸润性乳腺癌复发或死亡的时间。次要终点为无病生存期(DFS)和OS。患者随机(1:1)接受T-DM1或曲妥珠单抗治疗。

  KATHERINE研究主要疗效总结

  KATHERINE研究结果:T-DM1组与曲妥珠单抗组iDFS事件发生率:91(12.2%) VS 165(22.2%);DFS率:98(13.2%) VS 167(22.5%)。

  结论:T-DM1优于曲妥珠单抗,能使残留病灶患者的复发风险显著降低。

  ▍HER2阳性晚期乳腺癌患者治疗格局

  根据《2019?CSCO乳腺癌诊疗指南》HER2阳性晚期乳腺癌一线首选治疗为:多西他赛+卡培他滨+曲妥珠单抗(TXH)方案,二线首选方案为拉帕替尼联合卡培他滨。

  目前国际上HER2阳性晚期乳腺癌标准一线治疗为帕妥珠单抗、曲妥珠单抗双靶向联合多西他赛。在抗HER2的二线治疗中, T-DM1目前是国际上标准的抗HER2二线治疗方案。期望不久的将来T-DM1在国内上市,给二线治疗带来更多选择。

  ▍更多在路上的靶向HER2阳性恶性肿瘤的药物

  新型抗HER2抗体(Abs):如Margetuximab(又名MGAH22)是一种源于生物制药公司MacroGenics专有Fc优化技术平台的新型Fc结构域优化免疫增强单克隆抗体;MCLA-128:靶向HER2/3的双特异性抗体,与肿瘤细胞上大量表达的HER2结合,并通过与HER3结合有效地阻断heregulin(人表皮生长因子受体调节蛋白,HRG)刺激的肿瘤细胞生长;ZW25(通过双侧位靶向HER2介导其对HER2表达肿瘤的治疗作用)、PRS-343(靶向4-1BB/HER2双特异性抗体),以及BTRC4017A、MM-111等新型抗HER2抗体。

  新型ADCs:ZW49、A166、MED 11426、SYD985、XML1522、ALFP7、ARX788、RC48等。

  强效酪氨酸激酶抑制剂:Neratinib、Pyrotinib、Poziotinib、Tucatinib等。

  总结

  从Trastuzumab(1998年获FDA批准)到T-DM1(2013年获FDA批准)花了15年,而从T-DM1到DS-8201只用了6年。

  上市只是迈出可及性的第一步,接地气的价格才是医患更加关心的。

  期望越来越多的重磅好药早日上市,并且价格越来越亲民。

  02

  美国FDA:K药成功获批膀胱癌新适应证

  2020年1月8日,大名鼎鼎的K药(帕博利珠单抗)再次传来捷报:FDA批准其用于卡介苗(BCG)无反应、高风险、NMIBC 原位癌(CIS)伴或不伴乳头状瘤、不适合或拒绝进行膀胱切除术的患者。

  K药该适应证的获批是基于其多中心单臂II期临床研究KEYNOTE-057的研究结果。该研究共招募148名高危非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC:non-muscle invasive bladder cancer)患者,其中96例携带对卡介苗(BCG)无响应原位癌(CIS)并伴或不伴乳头状病变。患者每3周接受200 mg 固定剂量K药治疗,直至疾病复发、疾病进展、不可接受的毒性,或在无疾病进展的患者中治疗直至24个月。

  结果显示,上述96名高危NMIBC患者接受K药治疗3个月时的完全缓解(CR)率达41%(95%CI:31,51),中位缓解时间为16.2个月,完全缓解时间超过12个月的患者比例为46%。1年后,有46%的初始应答者保持缓解,占疗效分析中所有患者的19%,低于国际膀胱癌组推荐的30%标准。且安全性良好。

  基于以上研究结果,K药被授予优先审查,顺利获批。

  补充知识:

  1、什么是非肌层浸润性膀胱癌?

  膀胱癌的病理类型包括膀胱尿路上皮癌、膀胱鳞状细胞癌、膀胱腺癌,其他罕见的还有膀胱透明细胞癌、膀胱小细胞癌、膀胱类癌。其中最常见的是膀胱尿路上皮癌,约占膀胱癌患者总数的90%以上,通常所说的膀胱癌就是指膀胱尿路上皮癌。

  膀胱尿路上皮癌分为非肌层浸润性尿路上皮癌和肌层浸润性尿路上皮癌。临床上75%的膀胱癌为非肌层浸润性膀胱癌,术后复发率高。

  2、非肌层浸润性膀胱癌常规如何治疗?

  经尿道膀胱肿瘤切除术(transurethral resection of bladder tumor, TURBT)是非肌层浸润性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer, NMIBC)诊断和治疗的首选方案,但高达45%的患者在单用TURBT治疗后1年内肿瘤复发,6%~17%的患者会出现肿瘤进展。

  3、高危非肌层浸润性膀胱癌治疗和卡介苗(BCG)有什么关系?

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